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在沒有找到下一(yi)款重磅大單品，現(xian)有產品又面臨著(zhu)專利懸崖的情況下，藥企該(gai)如何應對？

對此，不少藥(yao)企給出了自己的(de)答(da)案，改變劑型(xing)，靠(kao)依從性(xing)取勝。同(tong)樣的(de)藥(yao)物，擁有給藥(yao)時間更短、方式更快捷等優勢的(de)產品，無疑具(ju)有更大優勢。

強生的達雷(lei)妥(tuo)尤單抗(kang)和(he)羅氏的Phesgo，似乎在用業績證明這(zhe)一(yi)點(dian)。今年上半年，前(qian)者銷(xiao)售(shou)額增長(chang)37.3%，后者增長(chang)241%。

不(bu)管怎(zen)么(me)說，越來越多的企業開始入(ru)局劑型之爭，內卷嚴(yan)重(zhong)的PD-1便是如(ru)此。國內外不(bu)少藥企都在針對PD-1研發皮下注射制劑。

繼康寧杰瑞(rui)的(de)皮(pi)(pi)下注(zhu)射(she)PD-L1上市(shi)后，最近(jin)羅氏的(de)皮(pi)(pi)下注(zhu)射(she)PD-L1便(bian)達到了三期臨(lin)床終點，距(ju)離上市(shi)僅(jin)一步之遙。與此同時，包括(kuo)恒瑞(rui)醫藥、君實生物(wu)也在開發皮(pi)(pi)下注(zhu)射(she)制劑。

內卷之下，一(yi)場圍繞著創新藥(yao)劑型的革命開始了。

/ 01 /

劑型之戰，反內卷之路

近些年來，雖(sui)然生(sheng)物制藥(yao)行業迎(ying)來爆(bao)炸式增長(chang)，但低垂果(guo)實已經越(yue)來越(yue)少，新藥(yao)研(yan)發難度越(yue)來越(yue)高。

根據(ju)美(mei)國藥品研究與(yu)制造企業協會（PhRMA ）數據(ju)，其(qi)成員公司(si)2013年(nian)(nian)研發支出510億美(mei)元，到了2021年(nian)(nian)這一數字翻了近一番，達到800億美(mei)元。而與(yu)此(ci)相(xiang)反的是(shi)，研發支出的增加并沒能帶來更多的新藥。

不過，只(zhi)要思想不滑坡(po)辦法總(zong)比困難多。在沒有新(xin)重磅新(xin)藥問世的情況下(xia)，藥企為(wei)了維持現(xian)有銷售(shou)額的增長，開始圍(wei)繞藥物(wu)劑(ji)型(xing)進行一場革命。

傳統(tong)的(de)大分(fen)子藥物，絕(jue)大部分(fen)采用靜脈(mo)輸(shu)注形式(shi)給(gei)藥。因為，靜脈(mo)輸(shu)注制劑工(gong)藝相對簡單。

但是靜脈制劑也存(cun)在著不良反應發生率(lv)較高(gao)、治療(liao)時間較長、對患者的血(xue)管有損傷等多種問題。如果能夠解決(jue)這些問題，那么在和同類藥物(wu)的競(jing)爭過程中，優勢不言自明。

那么，誰(shui)是解(jie)決這些問題(ti)的(de)潛力選手？皮(pi)下注射(she)制劑(ji)成(cheng)了不少藥企的(de)共(gong)同(tong)選擇。皮(pi)下注射(she)制劑(ji)的(de)優勢，在(zai)于四點(dian)。

第(di)一，和靜脈輸注相比，皮(pi)下(xia)制劑的(de)治療(liao)時間普遍較短(duan)。

大部分(fen)皮下注射制劑在幾分(fen)鐘內就可以完(wan)成給藥，比如(ru)康寧杰瑞的PD-L1皮下制劑，能砸(za)30秒完(wan)成給藥。

第二，從操作的角(jiao)度來看(kan)，皮下注射也更為便捷。

患者可以在門診完成腫(zhong)瘤藥物(wu)(wu)的(de)(de)輸(shu)注，甚(shen)至未(wei)來能夠(gou)在社區中完成藥物(wu)(wu)治療。簡便的(de)(de)使用方式，使得癌癥向慢性病(bing)發展成為可能。

尤(you)其是在(zai)疫情期間(jian)，很多(duo)患者可能無法住院，在(zai)這(zhe)種情況下皮下注射藥(yao)物的便利性更(geng)是凸顯(xian)了出(chu)來。

第三，皮下注射制劑不(bu)良反應較小。

在臨床實踐中(zhong)，靜(jing)脈輸(shu)(shu)注(zhu)單抗可能會發生(sheng)發熱、寒(han)戰、呼吸困難等不良反應。而與(yu)靜(jing)脈輸(shu)(shu)注(zhu)相比，皮下(xia)注(zhu)射制劑出現(xian)的副作(zuo)用則要(yao)少得(de)多

最后，在聯合用(yong)藥方(fang)面皮(pi)下注射(she)制劑(ji)也(ye)具(ju)備優勢。

對于腫瘤患(huan)者來說，聯(lian)合用(yong)藥(yao)需要接受多(duo)種(zhong)靜(jing)脈治療(liao)。而(er)如果(guo)能將(jiang)其(qi)中一種(zhong)，乃至(zhi)多(duo)種(zhong)治療(liao)方式替代為(wei)皮(pi)下注射，對患(huan)者來說治療(liao)的成本(ben)和復雜性無疑都隨之下降。

理論上來說，皮下(xia)注(zhu)射制劑(ji)有(you)這么(me)多優點。那么(me)，當同一款藥(yao)物(wu)的(de)(de)皮下(xia)注(zhu)射制劑(ji)和靜脈注(zhu)射制劑(ji)互相(xiang)競(jing)爭的(de)(de)時候，前者(zhe)對后者(zhe)應該是降維式打擊。

那(nei)么，現實的情況又是如何呢？

/ 02 /

劑型質變，帶來產品量變

一些皮下注射制劑的(de)先行(xing)者(zhe)，用實際行(xing)動為我們寫出了答案。

2020年(nian)5月，強生皮下注射(she)型(xing)達(da)雷妥(tuo)尤單抗獲得FDA批準上市。彼時，有分析師預測(ce)，皮下制劑的出現將成為達(da)雷妥(tuo)尤單抗的銷售拐點。

現實發展也的確(que)如同(tong)分析師(shi)預測(ce)的一樣。

2020年(nian)上半年(nian)時，強生達雷妥(tuo)尤(you)單抗的銷(xiao)售(shou)額為(wei)18億美(mei)元。兩(liang)年(nian)時間過去，2022年(nian)上半年(nian)，達雷妥(tuo)尤(you)單抗銷(xiao)售(shou)額達到38.42億美(mei)元，同比增長37.3%。

高增長的背(bei)后，皮下制劑的轉換(huan)功不可沒。據強生(sheng)在(zai)電話會議(yi)上透露，在(zai)美國、歐洲(zhou)市場(chang)，達雷(lei)妥尤靜脈注(zhu)射(she)(she)到皮下注(zhu)射(she)(she)的轉換(huan)率分別達到了85%、80%。

而(er)對于一些老藥來說，劑型的(de)改變則帶來了老樹發新芽的(de)魔(mo)力，比如羅氏的(de)曲妥珠單抗和帕托珠單抗便是典型的(de)例子。

曲妥(tuo)珠單抗曾經是羅氏(shi)的(de)老三駕(jia)馬(ma)車之一，但是在專利到期后，曲妥(tuo)珠單抗的(de)銷售額(e)開始跌(die)跌(die)不休。

2022年(nian)上半年(nian)，曲妥珠(zhu)(zhu)單抗全球(qiu)銷(xiao)售額11.79億(yi)瑞士(shi)法郎，同比下跌了16%。而帕托珠(zhu)(zhu)單抗的(de)專利(li)也將(jiang)于(yu)2023年(nian)、2024年(nian)左(zuo)右到期。屆時(shi)，帕托珠(zhu)(zhu)單抗也難(nan)逃專利(li)懸崖帶來的(de)業績下滑(hua)。

不過，二(er)者的價值卻并未就此燃燒殆盡。羅氏通過劑型(xing)改變(bian)，為這兩款藥物帶來了(le)第(di)二(er)春。

羅氏研發了曲妥珠(zhu)單(dan)抗(kang)(kang)和帕托(tuo)珠(zhu)單(dan)抗(kang)(kang)的(de)復方皮(pi)下制劑(ji)Phesgo。在用藥時間(jian)上，Phesgo僅需要5-8分鐘，比靜脈輸(shu)注帕托(tuo)珠(zhu)單(dan)抗(kang)(kang)和曲妥珠(zhu)單(dan)抗(kang)(kang)的(de)幾個(ge)小時治療時間(jian)大幅下降；

在臨(lin)床(chuang)效果方面(mian)，在臨(lin)床(chuang)三期試驗中，羅氏已(yi)經(jing)證明與靜(jing)脈輸注(zhu)帕托珠單(dan)抗相(xiang)比，Phesgo已(yi)經(jing)達(da)到了(le)非劣的主(zhu)要終點(dian)。

自2019年上市以來，Phesgo一(yi)直保(bao)持著高(gao)速增(zeng)長。2022年上半年，Phesgo銷售額達(da)到3.25億瑞士法郎，同比增(zeng)長241%。未來，Phesgo或許能在一(yi)定程度(du)上彌補曲妥珠單抗和帕托珠單抗的業(ye)績下滑。

在一項名為(wei)PHranceSCa的(de)患者偏好試(shi)驗也證實了，85%的(de)患者更喜歡使用(yong)Phesgo，而不是(shi)帕托珠或(huo)是(shi)曲妥珠單抗，背后最重要(yao)的(de)影響因素(su)是(shi)臨床用(yong)藥時間的(de)減少。

在Phesgo上(shang)嘗到的甜頭，也使(shi)得羅氏對皮(pi)下(xia)制(zhi)劑信心(xin)滿。在Phesgo之后(hou)，羅氏的下(xia)一款劑型升級產品皮(pi)下(xia)注射的PD-L1，也距(ju)離上(shang)市一步(bu)之遙。

8月2日，羅氏(shi)的三期臨床證明(ming)了皮下注射(she)型(xing)PD-L1非劣于靜(jing)脈注射(she)的PD-L1單抗，后(hou)續羅氏(shi)將向FDA申報皮下注射(she)型(xing)PD-L1的上市。

對于羅氏而言(yan)，皮(pi)下(xia)注射PD-L1將是希(xi)望所在。在此前(qian)PD-1/PD-L1的(de)較量中(zhong)(zhong)，和百時(shi)美施(shi)貴(gui)寶(bao)和默沙東相比，羅氏的(de)優勢并不(bu)明顯，如今通過劑(ji)型上的(de)調(diao)整，或許成(cheng)為羅氏競爭中(zhong)(zhong)的(de)有(you)利籌(chou)碼。

不(bu)過，在(zai)PD-L1皮下注射(she)制劑的(de)競爭同樣(yang)激(ji)烈，跨國大藥(yao)企阿斯利康、默沙東、百(bai)時美施貴(gui)寶、艾伯維、輝瑞也都布(bu)局(ju)了PD-1單抗的(de)皮下注射(she)制劑。

對于羅(luo)氏而(er)言，能(neng)否在PD-1領(ling)域重(zhong)復Phesgo的成(cheng)功還是個未知數(shu)。

/ 03 /

技術與專利之爭，

國內玩家誰能率先突圍？

在(zai)PD-1皮下注(zhu)射(she)制(zhi)劑領域，國內玩家腳步走的(de)飛快。

康寧杰瑞、思路迪(di)、先(xian)聲藥業三家合作開發的PD-L1單(dan)抗(kang)，于去年11月在國內獲批(pi)上市，成為了(le)全球首個上市的皮下注(zhu)射型PD-L1單(dan)抗(kang)。

不(bu)過(guo)，目前國(guo)內研(yan)發皮下(xia)注射型(xing)PD-L1的藥企(qi)并不(bu)算多(duo)，據不(bu)完全統計，僅有君實(shi)生物和恒(heng)瑞醫藥兩(liang)家。

這也不(bu)(bu)意外，雖然(ran)皮下(xia)注射PD-1具備(bei)多重優勢(shi)，但(dan)不(bu)(bu)可忽略的(de)(de)現實是，皮下(xia)注射的(de)(de)PD-1的(de)(de)研發壁壘也更高。

單抗(kang)皮下注射(she)制(zhi)劑的藥物遞送就是一個問題。

皮下(xia)注射制劑藥物(wu)需要從皮膚(fu)進入到作用靶點(dian)，而(er)皮膚(fu)結構復雜由(you)膠原蛋白、透明質酸(suan)等大分子組(zu)成，這也就(jiu)限(xian)制了一次皮下(xia)注射的給藥量在2ml以(yi)內。

但與此同(tong)時(shi)，單抗(kang)藥(yao)物的(de)作用劑(ji)量(liang)較大，通常在100mg以上(shang)。這(zhe)就(jiu)導致，相(xiang)較于靜脈注射(she)皮下注射(she)制劑(ji)藥(yao)物的(de)濃度(du)會更高。

濃(nong)度增(zeng)加使(shi)得分子之(zhi)間(jian)距(ju)離較小，蛋白(bai)質之(zhi)間(jian)的接觸頻(pin)率(lv)較高(gao)，可能出現抗體聚集(ji)。這樣不僅會使(shi)得藥(yao)(yao)物(wu)的療效下(xia)降，還可能使(shi)得藥(yao)(yao)物(wu)免疫原(yuan)性(xing)增(zeng)加。

針對這一問題(ti)，羅氏、強生、輝(hui)瑞(rui)等(deng)海(hai)外(wai)藥企多采用重組人(ren)透明質(zhi)酸(suan)酶(mei)PH20，這種酶(mei)能夠暫時(shi)降解人(ren)體內的透明質(zhi)酸(suan)，使藥物(wu)在皮下給藥過(guo)程中的迅速分散并被吸收。

但是，目前FDA獲批的重組人透(tou)明質酸酶PH20僅有一款，來自Enhanze公司(si)，而國內在這(zhe)一領域的玩家人數寥(liao)寥(liao)。在某種程度上(shang)來說，這(zhe)也算是一個國內玩家被(bei)卡脖子的領域。

不(bu)過，除了突破卡脖子技術(shu)之外，也有(you)其它路徑，把大分(fen)子“做小”。恩(en)沃(wo)利單(dan)抗便是(shi)如(ru)此(ci)。

常規的抗體由兩條(tiao)輕鏈+兩條(tiao)重鏈組(zu)成(cheng)(cheng)，恩沃利(li)單抗僅由重鏈構(gou)成(cheng)(cheng)，這(zhe)(zhe)使(shi)得(de)其分(fen)子量減少了(le)一半。正是結(jie)構(gou)上的改變，使(shi)得(de)恩沃利(li)免疫原性較低、分(fen)子量較小，能夠被開發為皮下注(zhu)射制劑(ji)。對于(yu)國內企業(ye)來說，這(zhe)(zhe)未(wei)嘗不(bu)是一個借鑒(jian)的思路。

當然，皮下注(zhu)射制劑(ji)(ji)(ji)的開發成本(ben)并(bing)不(bu)低，尤(you)其是現有產品已經獲批(pi)上市的藥(yao)企(qi)來說(shuo)。從靜脈輸注(zhu)制劑(ji)(ji)(ji)轉換到(dao)皮下注(zhu)射制劑(ji)(ji)(ji)，需要兩(liang)種不(bu)同制劑(ji)(ji)(ji)進行頭(tou)對頭(tou)臨(lin)(lin)床(chuang)試驗證明后者(zhe)非劣于前者(zhe)。既耗時又耗錢(qian)的頭(tou)對頭(tou)臨(lin)(lin)床(chuang)試驗，就已經也(ye)將(jiang)不(bu)少藥(yao)企(qi)攔在了門外。

不過，機會總是與風險同(tong)在。皮下(xia)注射制劑(ji)的制備難度更高，也就意(yi)味著壁壘越高。那么，能率先占領皮下(xia)制劑(ji)領域的玩家，同(tong)時也將擁(yong)有(you)打破(po)內卷的機會。